O NEMOCI

Odborný článek

 

 

PARKINSONOVA NEMOC

 

Zdroj: doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D.

Zkráceno - redakce

 

 

Idiopatická Parkinsonova nemoc (PN)

je nejčastější poruchou bazálních ganglií, mozkové struktury zodpovědné za kontrolu motorických funkcí, ale ovlivňující také kognici a chování.

 

Základním podkladem poškození CNS je degenerace dopaminergních buněk v pars compacta substantia nigra s následným deficitem dopaminu ve striatu. Degenerativní postižení buněk postihuje také nucleus basalis, locus coeruleus a nucleus dorsalis raphae se sekundárním narušením cholinergního, adrenergního a serotonergního systému. Tato dysfunkce se odráží v dalších typických příznacích Parkinsonovy choroby. Těmi jsou posturální, vegetativní a psychické poruchy.

 

Patologicky je PN charakterizována ztrátou dopaminergních neuronů v pars compacta substantia nigra (SNpc) a přítomností inkluzí ve formě Lewyho tělísek nebo Lewyho neuritů.

Lewyho tělíska jsou intranukleární inkluze, které můžeme nacházet ve větším množství přežívajících buněk z různých částí postiženého mozku při imunohistochemickém vyšetření.

 

Jako v případě mnoha dalších neurodegenerativních onemocnění není patologie u PN omezena na jednu mozkovou oblast či neurotransmiter, a vždy je přítomná i extranigrální symptomatika. V současné době je známo nejméně 30 různých neurologických syndromů, které sdílejí podobné histopatologické rysy.

 

Klinické příznaky PN se manifestují až při postižení 80 % dopaminergních neuronů substantia nigra. K tomu dojde mnoho let po spuštění vlastního patologického procesu. Proto klinické symptomy PN můžeme považovat za znak již pokročilého stadia onemocnění.

 

PN byla dříve charakterizována klasickou triádou zahrnující tremor, rigiditu a bradykinezu. Ta byla později rozšířena na tetrádu přidružením posturální nestability. Klinický obraz je tvořen motorickými a non-motorickými příznaky.

Non-motorické symptomy jsou klinické projevy senzorické, senzitivní, vegetativní a psychické dysfunkce. Dalšími příznaky jsou napříkad poruchy chůze, mikrografie a hypomimie s typickým maskovitým obličejem (poker face). Někdy je velmi obtížné dle klinického obrazu odlišit PN od ostatních onemocnění bazálních ganglií.

 

Parkinsonova nemoc je prakticky vždy spojena s některými psychickými projevy.

Ty jsou nezřídka nedostatečně diagnostikovány nebo nesprávně léčeny. Nerozpoznání a neléčení psychických komplikací je spojeno se snížením kvality života pacientů a s noncompliancí. Některé stavy ohrožují nemocné na životě (suicidální chování, jednání pod vlivem psychotických prožitků apod.).

 

Prevalence demence při PN se odhaduje mezi 10 a 40 %.

Kognitivní deficit nedosahující kritérií demence se vyskytuje pravděpodobně u více než poloviny nemocných PN. Stoupá s věkem a se stupněm motorického postižení. Vyšší prevalence je také u pacientů s pozdním začátkem onemocnění (nad 60 let věku) a s převažujícími akineticko-rigidními příznaky. Výskyt demence zhoršuje prognózu onemocnění.

 

Do jaké míry má negativní vliv na kognitivní funkce dopaminergní terapie PN není úplně jasné. Liší se zřejmě v různých stádiích onemocnění. V počátku nemoci může dopaminergní léčba na kognitivní funkce působit pozitivně, později při fluktuacích a snížené odpovědi na L-dopa je naopak zhoršovat.

Demence je převážně podkorového typu. Progreduje porucha exekutivních funkcí, paměti a abstraktního myšlení. Zatím nebyl prokázán často diskutovaný vliv dopaminergní léčby na vznik demence. Negativní vliv anticholinergní medikace (anticholinergika, tricyklická antidepresiva - TCA, amantadin) na kognitivní funkce je ale nepochybný.

 

V České republice je pro léčbu demence u PN registrován rivastigmin (Exelon). Tento preparát se jeví nejvhodnějším pro dlouhodobou léčbu parkinsoniků.

Zpomalené myšlení při PN se někdy nazývá bradyfrenie. Apatie a únava je celkově velmi častým problémem u pacientů s PN.

 

Depresivní porucha je častou psychickou komplikací PN.

Asi v jedné třetině případů deprese předchází motorickým příznakům. Deprese nebo úzkost se mohou objevit i několik let před rozvojem motorických symptomů jako předzvěst budoucího onemocnění. Hloubka deprese nekoreluje s tíží motorického postižení.

V analýze 45 studií zabývajících se výskytem depresivní poruchy u PN v letech 1922-1998 byla prevalence 31 %. Nejčastějšími příznaky deprese byly apatie, psychomotorická retardace, zhoršení paměti, pesimizmus a suicidální myšlenky se suicidálním chováním. Neléčená deprese vede u těchto nemocných k narušení spolupráce při léčbě a rehabilitaci, snížení soběstačnosti, negativnímu ovlivnění motorických příznaků a zhoršení kvality života. Rizikem je možnost suicidálního jednání.

 

 

U všech antidepresiv podávaných parkinsonikům je nutná pomalá titrace dávky.

Ze skupiny SSRI jsou vhodné zejména citalopram a sertralin. Nevýhodou je třes a další extrapyramidové projevy vyskytující se vzácně jako nežádoucí účinek SSRI. Z tohoto pohledu mohou SSRI parkinsonské příznaky zhoršit nebo vyvolat.

Antidepresiva se serotoninergním účinkem, včetně klomipraminu, nelze kombinovat se selegilinem pro možnost vzniku serotoninového syndromu, hypertenzní krize a extrapyramidových nežádoucích účinků. Pacient s depresí a hyposomnií může mít užitek z podávání sedativního mirtazapinu na noc.

 

Antidepresiva ze skupiny IMAO mohou reagovat s L-DOPA za vzniku hypertenzní krize. Používá se však reverzibilní selektivní inhibitor MAO-A moclobemid v doporučené dávce 300 mg pro die.

 

Tricyklická antidepresiva jsou účinná při léčbě deprese u PN, v současné době je však v této indikaci téměř nepoužíváme. Účinnost a dobrá snášenlivost byla prokázána studiemi u imipraminu, desipraminu a nortriptylinu. Anticholinergní aktivita TCA může být užitečná možným ovlivněním výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) a v léčbě tremoru. TCA však výjímečně EPS také vyvolávají.

Tricyklika mohou narušovat absorpci levodopy. Použití TCA je vzhledem ke spektru nežádoucích účinků limitováno u starších a tělesně nemocných pacientů. Nebezpečnými nežádoucími účinky TCA u této skupiny nemocných jsou především posturální hypotenze, synkopy a pády v důsledku adrenolytického působení a poruchy paměti nebo delirium na podkladě anticholinergního působení.

 

Z agonistů dopaminových receptorů byl prokázán příznivý efekt u pramipexolu (např. práce Rektorové a spolupracovníků z roku 2003) a ropinirolu. Antipsychotika druhé generace jsou účinná v léčbě deprese s psychotickými příznaky i v léčbě deprese samotné. Většina jich ale zhoršuje motoriku.

Malá placebem kontrolovaná studie ukázala účinnost omega 3 – nenasycených mastných kyselin na depresi u PN. Zkoumán byl i vliv léčby světlem.

 

Elektrokonvulzivní terapie je v léčbě deprese účinná a přechodně zlepšuje motoriku. ECT lze použít přímo v léčbě PN, efekt však bývá pouze dočasný. Hluboká mozková stimulace zlepšila u většiny nemocných s PN depresi a úzkost, do studií ale nebyli zařazeni pacienti s výraznými psychickými obtížemi.

Důležité místo v léčbě deprese zaujímá psychoterapie.

 

Úzkost často doprovází průběh onemocnění.

V souvislosti s kolísáním hladin dopaminergní léčby se v druhé polovině noci objevuje probouzení ve stavu panické úzkosti. To pacienti subjektivně prožívají velmi negativně. Na přechodnou dobu lze užít k potlačení úzkosti nižší dávky benzodiazepinů. V žádném případě je však nepodáváme dlouhodobě pro riziko vzniku návyku.

U starších pacientů benzodiazepiny negativně ovlivňují kognitivní funkce. Příležitostně mohou benzodiazepiny působit proti účinku L-DOPA. U parkinsoniků nejsou benzodiazepiny vhodné též pro možnou sedaci, indukci deliria či desinhibici. Nebenzodiazepinové anxiolytikum hydroxyzin působí dobře proti úzkosti, může však sedovat nebo vyvolat zmatenost.

 

Z nefarmakologických strategií se osvědčila relaxace, podpůrná psychoterapie a postupy zahrnující tělesné cvičení.

 

Psychotické příznaky se objeví u 20-40 % nemocných a většinou souvisí s antiparkinsonskou léčbou.

Zvýšené riziko přináší zejména kombinace léků užívaných v léčbě PN a jejich náhlé navýšení, přítomnost demence a deprese. Častěji je nacházíme také u pacientů s pozdním začátkem onemocnění (nad 60 let věku) a s převažujícími příznaky rigidity a hypokineze.

Vývoj psychotických příznaků často začíná výskytem živých snů, nočních děsů a nočních můr. Nejčastěji se objevují zrakové halucinace nebo iluze. Méně často bludná produkce, zejména paranoidně persekuční. Obraz halucinací objevujících se při PN je zcela osobitý. Na rozdíl od halucinací v rámci schizofrenie jsou tyto měnlivé a v počátku se objevují na velmi krátkou dobu. Sluchové halucinace se vyskytují méně často, ale většinou společně se zrakovými. Dále se psychotické fenomény u PN objevují při deliriu.

Všechna antiparkinsonika mohou vyvolat nebo zhoršit psychotické příznaky. Proto někdy hovoříme o „dopaminomimetické psychotické poruše“. Vliv medikace ale nemůže být jediným vysvětlením. Psychotické prožitky u parkinsoniků byly pozorovány u 5-10 % pacientů dávno před zavedením terapie L-DOPA.

 

Při výskytu psychotických příznaků v první řadě redukujeme velmi častou přídatnou medikaci. V dalším kroku se zaměříme na léky používané v terapii PN. Pokud popsané úpravy antiparkinsonské medikace nedostačují, přistupujeme k nasazení antipsychotik. Při zhoršení motorických obtíží znovu opatrně nasazujeme antiparkinsonika.

 

Léčba klasickými neuroleptiky neboli antipsychotiky první generace (APG) je u PN absolutně kontraindikována.

Při jejich podání může vzniknout akinetická krize a neuroleptický maligní syndrom. Lékem volby jsou antipsychotika druhé generace (ADG) s malou pohotovostí ke vzniku EPS. ADG na rozdíl od klasických neuroleptik dobře kontrolují halucinace a další psychotické příznaky bez zhoršení základního onemocnění .

Minimální výskyt EPS vykazuje klozapin. Doporučená iniciální dávka klozapinu v této indikaci je 12,5 mg denně (1/2 tablety á 25 mg) s pozvolným navýšením. V některých případech je dostatečná velmi malá dávka 12,5-25 mg denně. Dávky nad 100 mg pro die jsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků a zhoršením motoriky. Klozapin u parkinsoniků vedle potlačení psychotických příznaků zlepšuje dyskinézy a dystonie, akatízii a fluktuaci motoriky.

Podobně účinný a bezpečnější by mohl být quetiapin.

Pro klozapin máme nejvíce důkazů z dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií o jeho účinnosti bez výrazného vlivu na motoriku. V posledních letech se ale lékem volby v této indikaci stává quetiapin pro menší riziko nežádoucích účinků a méně náročné monitorování laboratorních parametrů. Všechna ADG však musíme používat opatrně vzhledem k jejich potenciálnímu negativnímu účinku na motorické příznaky. Vzhledem ke svému mechanismu účinku dualistického působení na dopaminové D2 receptory se v této indikaci jevil slibně aripiprazol. Výsledky dosud provedených otevřených studií jsou ale rozporuplné. Dobrý účinek u některých pacientů byl vyvážen nutností vysazení léku pro zhoršení motoriky u jiných nemocných. K tlumení akutního neklidu je vhodný tiaprid v injekční formě nebo v kapkách.

 

Při současném výskytu demence jsou psychotické příznaky dobře ovlivnitelné inhibitory acetylcholinesterázy.

 

U pacientů s PN se objevuje řada nočních obtíží spojených se základním onemocněním a antiparkinsonskou terapií.

Rušivě ve spánku působí zvýšený svalový tonus, pohyby, svalové kontrakce, myoklonické záškuby nebo epizody třesu. Je známo, že Parkinsonova nemoc ovlivňuje cirkadiánní rytmicitu. Setkáváme se ale i s prostou insomnií. Zejména při užívání dopaminergních agonistů se objevuje zvýšená denní spavost (excessive daytime sleepeness). Došlo již k případům náhlého usnutí při řízení motorového vozidla při léčbě dopaminergiky a L-DOPA. Často pozorujeme výskyt živých snů a nočních můr. Mezi motorické poruchy vázané na cyklus spánku a bdění se dvojnásobně častěji vyskytují syndrom neklidných nohou (RLS) a syndrom periodických pohybů končetinami ve spánku (PLMS).

 

V léčbě nespavosti dáváme přednost hypnotikům III. generace (zopiklon, zolpidem) s minimem nežádoucích účinků a bez většího rizika vzniku závislosti. V některých případech se nelze vyhnout podání benzodiazepinového hypnotika nebo přiměřené dávky tiapridu. Dobrý efekt může mít malá dávka (25-100 mg) trazodonu na noc.

 

 

Idiopatická Parkinsonova choroba je příčinou parkinsonského syndromu až v 80 % případů. Zbylých 20 % je sekundární etiologie nebo se jedná o jiné neurodegenerativní onemocnění CNS.

Pro stanovení diagnózy PN se používají modifikovaná klinická diagnostická kriterie United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank. V pokročilých fázích onemocnění nebývá stanovení diagnózy nijak obtížné vzhledem k manifestaci kardiálních příznaků – základní tetrády. V počátečních stadiích je nutné pečlivě pátrat po známkách zpochybňujících diagnózu PN. Sekundární parkinsonské syndromy jsou nejčastěji polékové, toxické, postencefalické nebo vaskulární etiologie.

Mezi neurodegenerativní onemocnění CNS s projevy parkinsonského syndromu patří multisystémová atrofie, progresivní supranukleární obrna, Alzheimerova choroba a jiné demence (např. Pickova choroba). Častým diferenciálně diagnostickým problémem je rozlišení esenciálníh o tremoru a tremoru dominantního v počáteční fázi Parkinsonovy choroby. Zde se velmi osvědčilo využítí pomocných funkčních zobrazovacích metod.

 

 

Postižení („disability“) u Parkinsonovy nemoci je progresivní a spojená se zvýšenou mortalitou. Léčba může zmírnit symptomy a zpomalit progresi. Snižuje ale mortalitu při PN ? Na tuto otázku není jednoznačná odpověď, přestože úmrtnost v porovnání s celou populací poklesla na 1,4 násobek průměru ze 3 a průměrná doba přežití se zvýšila z 8 na 14 let .

 

Léčba Parkinsonovy nemoci nespočívá pouze ve farmakoterapii. Nutností je komplexní péče o pacienta zahrnující rehabilitaci, psychoterapii, edukaci a sociální péči.

 

Nadále základním substitučním lékem zůstává levodopa. V terapii PN nastal zlom po zavedení L-DOPA. Tento preparát je doposud nejúčinnějším lékem a zlatým standardem v léčbě PN.

Agonisté dopaminových receptorů mají zpravidla nižší antiparkinsonský účinek než L-dopa, ale jejich užití snižuje výskyt pozdních hybných komplikací. Inhibitory katechol-O-methyltransferázy (entacapon, tolcapon) na periferii tlumí odbourávání L-DOPA a zvyšují její množství procházející hematoencefalickou bariérou. Antagonista glutamátových receptorů s anticholinergním a dopaminergním účinkem (amantadin) a inhibitory MAO-B (selegilin, rasagilin) jsou pomocnými léky s mírným efektem na projevy PN.

 

Neurochirurgická terapie je indikována, když selhává farmakologická léčba.

Chirurgie lezionální (pallidotomie) je v poslední době zatlačena do pozadí velmi efektivní metodou hloubkové mozkové stimulace (deep brain stimulation –DBS). U pokročilých stupňů PN s motorickými komplikacemi má kombinovaná farmakoterapie často limitovanou účinnost. Rozvíjejí se typické dyskineze u pacientů užívajících dlouhodobě L-DOPA. Snížení dávky L-DOPA vede k redukci dyskinezí, ale je spojeno se snížením účinnosti léčby. Projevuje se především nárůstem off času (času zhoršené hybnosti). Účinek samostatné L-DOPA je limitován velmi krátkým plazmatickým poločasem (60 minut). Po přidání karbidopy se prodlužuje na 90 minut. Kolísání hladin L-DOPA v séru při perorálním podávání vede k pulzatilní stimulaci dopaminových receptorů v mozku, což s progresí PN vede ke zhoršení a indukci pozdních hybných komplikací (fluktuace, dyskineze, wearing of). Tento poznatek vedl k zavedení podávání dopaminergních agonistů s  řízeným uvolňováním ( pramipexol, ropinirol, rotigotin) a přímou trvalou stimulací receptorů striga, což je více fyziologická stimulace receptorů na striatální úrovni než L-DOPA. Toto je velmi zjednodušený koncept kontinuální dopaminergní stimulace.

 

Pro dosažení významného zlepšení stavu u pokročilé PN máme v současné době k dispozici pouze tři terapeutické možnosti: DBS, kontinuální podkožní infuze apomorfinu a CDS – Duodopa gel. Všechny tři možnosti jsou prokazatelně účinné a mají svoje výhody a nevýhody.

DBS je efektivní metoda sloužící ke zmírnění motorických příznaků u pacientů, kteří již nejsou dostatečně dobře kompenzováni léčbou antiparkinsoniky. Podle toho, které struktury v bazálních ganglií stimulujeme, dochází k rozdílnému ovlivnění základních příznaků PN. Větší množství vylučujících kriterií (např. neodpovídavost na L-DOPA, demence a poruchy poznávacích funkcí, deprese, jiné závažné somatické onemocnění) činí tuto možnost léčby dostupnou jen pro vybranou skupinu pacientů. Vzhledem k invazivitě výkonu je nutné zmínit také riziko krvácení či infekce. Minimalizováno je pečlivým výběrem pacientů a činí maximálně 3 %. Vyskytují se také kognitivní a psychické problémy při léčbě DBS.

Efekt apomorfinu je ověřený ve více nekontrolovaných studiích, které ale zahrnují malé množství pacientů. Jako u ostatních dopaminergních agonistů je jeho užití limitované rizikem rozvoje závažných psychiatrických komplikací a lokálních reakcí na terapii

(až v 70 % případů).

Kontinuální duodenální dopaminergní stimulace Duodopou představuje novou možnost léčby L-DOPA, která zajišťuje její stabilní účinnou dávku v séru, vede k významné redukci motorických komplikací a zvýšení podílu „on“ stavu. Nevýhodou je nutnost zavedení perkutánní gastrostomie, která je pacienty všeobecně hůře přijímána.

Neurotransplantace kmenových buněk může být novou metodou v budoucnosti.

 

Častá je komorbidita spojená s polypragmázií.

S přidáváním dalších léků je spojeno riziko lékových interakcí. Interakce jsou také ovlivněny změnami absorpce L-DOPA v závislosti na dietě a vyprazdňování žaludku. U každého nemocného PN musíme v prvním kroku zhodnotit stávající antiparkinsonskou terapii a jinou přídatnou medikaci.

Neopodstatněné léky je třeba vysadit a v některých případech upravit dávku farmaka. Nevhodné jsou časté změny medikace. Při určování terapie musíme vzít v úvahu faktory spojené s věkem a tělesným stavem nemocného.

Vždy začínáme malými dávkami, u pacientů s PN často účinkují již minimální dávky a naopak běžně používané dávky mohou vyvolat silné nežádoucí účinky.

Motorické i nemotorické příznaky Parkinsonovy nemoci mohou mít vnitřní, k nemoci se vztahující příčiny, a zevní, které jsou obvykle důsledkem dopaminergní léčby. V poslední době je věnována pozornost psychickým poruchám ve smyslu impulzivních a kompulzivních příznaků.

Behaviorální abnormality asociované s dopaminerngí terapií lze rozdělit do tří hlavních kategorií:

impulsivní poruchy chování (Impulse control disorders-ICD),

dopaminový dysregulační syndrom a

punding.

Mezi ICD řadímě gambling, nutkavé-chorobné jedení a hypersexualitu . Prevalence patologického gamblingu v běžné populaci je přibližně okolo 4 %, u pacientů s PN je mezi 6- 12 %.

Dopaminový dysregulační syndrom je charakterizován impulzivním a nekontrolovatelným nadužíváním dopaminergik (L-DOPA a dopagonisté). Důsledkem bývá indukce dyskinéz a psychózy. Snížení dávky vede naopak často ke zhoršení motoriky a rozvoji deprese. Tato porucha má některé společné rysy se závislostí na stimulanciích.

Punding je komplexní behaviorální stereotypie. Zvýšená psychomotorická aktivita nesměřující k žádnému určitému cíli. Pacient je touto činností fascinován. Poprvé byl jev popsán u závislosti na kokainu a amfetaminu. Na rozdíl od obsedantně kompulzivní poruchy zde nejsou obsese a nemocný při provádění nepociťuje úlevu. Dostavuje se úzkost, pokud je nucen náhle s činností přestat.

Tyto projevy zaznamenáváme obvykle u nemocných s dřívějším počátkem onemocnění, u vyšších dávek antiparkinsonské medikace, při premorbidním nebo komorbidním depresivním syndromu, při užívání alkoholu a nealkoholových psychotropních látek a u lidí s výraznými osobnostními rysy ve smyslu „novelty seeking“ (temepramentová dimenze charakterizovaná vyhledáváním nového).

Při uvedených potížích je vhodná redukce medikace, případně změna DA agonisty. Uplatnit se může léčba SSRI nebo antipsychotikem druhé generace. Důležitá je psychoterapie včetně rodinných intervencí.

Tabulka 1. Incidence BS ve skupině 1 398

 

SOUHRN

• Parkinsonova nemoc se vedle motorických příznaků projevuje i depresí, psychózou a deteriorací kognitivních funkcí

• deprese a úzkost mohou i o několik let předcházet rozvoji motorické symptomatiky

• psychotické příznaky jsou většinou způsobeny dopaminergní léčbou

• halucinace jsou nejčastějším psychotickým příznakem u PN a mají charakteristický ráz

• antipsychotika zhoršují motorické příznaky

 

SLOVNÍČEK

idiopatická – samostatně vzniklá

kognice – poznávání

posturální - týkající se tonusu svalstva při chůzi, stání, sedu

inkluze – zahrnutí do něčeho

tremor – třes

rigidita – ztuhlost

bradykineze – zpomalení pohybu

hypomimie – obličej bez výrazu

noncompliance – neochota spolupracovat

suicidální – sebevražedné

Prevalence – rozšíření (demograficky)

titrace – postupné zvyšování dávkování

hypotenze – snížení krevního tlaku

anticholinergního – působícího proti neurotransmiteru

Elektrokonvulzivní – el. šoky

Psychotický – dušení odchylka

dystonie – abnormální pohyby ovlivněné svalovým napětím

akatízie – syndrom neklidných nohou

insomnie- nespavosti

perkutánní – skrz kůži

komorbidita – současně více nemocí

polypragmázií – více léků současně